Nota AIFA 13

La nota 13 riguarda le modalità di rimborso nella prescrizione dei farmaci ipolipemizzanti. Essa è stata revisionata a fine marzo 2013 dall’AIFA, modificando quanto introdotto a fine novembre 2012 in seguito alla pubblicazione delle nuove Linee Guida ESC/EAS sul rischio cardio-vascolare.

I farmaci rimborsabili in base a quanto di seguito riportato sono quelli elencati nella seguente tabella.

Farmaci ipolipemizzanti

Fibrati -          bezafibrato -          fenofibrato -          gemfibrozil

Statine -          simvastatina -          pravastatina -          fluvastatina -          lovastatina -          atorvastatina -          rosuvastatina

Altri -          PUFA-N3 (***) -          Ezetimibe

*** non si applica la nota 13 per i PUFA-N3 (Omega-3) nell’indicazione 
"Prevenzione secondaria in soggetti con pregresso infarto miocardico"

La nota 13 è molto articolata e prende in considerazione le seguenti indicazioni terapeutiche:

-          ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta e ipercolesterolemia poligenica

-          dislipidemie familiari

-          dislipidemie associate a patologie o a farmaci

Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta e
ipercolesterolemia poligenica

Sappiamo tutti che la malattia aterosclerotica cardiovascolare (CVD) rimane, a livello mondiale, la causa principale di morte prematura.

È quindi auspicabile, nell'ambito delle cure primarie, il controllo dei livelli di colesterolemia della popolazione.

La nota 13, identifica nella presenza di ipercolesterolemia LDL non corretta dalla sola dieta, la condizione necessaria per l'ammissione dei pazienti al trattamento rimborsabile; essa però non identifica un valore soglia per l'inizio della terapia ma stabilisce il target terapeutico (TT LDL colesterolo) in base a una Stratificazione del Rischio di malattia coronarica, secondo i dettami delle Linee Guida ESC/EAS sul rischio cardio-vascolare.

La stima del rischio cardiovascolare rappresenta il momento fondamentale nell'inquadramento del paziente e nella successiva gestione. Per effettuare questa stima nei pazienti senza evidenza di malattia, si raccomanda l'uso di carte apposite. Tra le numerose carte del rischio attualmente disponibili, si raccomanda di fare riferimento a quelle del progetto SCORE che prendono in considerazione solo gli eventi fatali di natura cardiovascolare.

Secondo il modello SCORE, si definiscono a rischio elevato i soggetti che hanno una probabilità di eventi fatali >0,5% per anno nei successivi 10 anni.

Quella che segue è la carta del rischio allegata alla nota 13 e mutuata dalle nuove Linee Guida ESC/EAS.

In essa il rischio cardio-vascolare è calcolato in funzione della pressione arteriosa sistolica, della colesterolemia totale e della propensione al fumo di sigaretta.

I risultati ottenuti da tale carta vanno poi posti in relazione con altri parametri del paziente a noi noti in modo da definire una stratificazione del rischio cardiovascolare.

La categoria di rischio moderato contenuta dalle linee guida ESC per il trattamento delle dislipidemie (basata sui valori di colesterolo totale), è stata differenziata nelle categorie di rischio medio e moderato, anche per tenere conto dell’aggiustamento per i valori di colesterolo HDL.

Stratificazione del rischio cardiovascolare

Livello di Rischio	RISK SCORE per CVD fatale a 10 anni
Pazienti con rischio basso	- risk SCORE < 1%
Pazienti con rischio medio	- risk SCORE 2 - 3%
Pazienti con rischio moderato	- risk SCORE 4 - 5%
Pazienti con rischio alto	- risk SCORE ≥ 5% e < 10% - Pazienti con dislipidemie familiari - Pazienti con ipertensione severa - Pazienti diabetici senza fattori di rischio CV e senza danno d'organo, - Pazienti con IRC moderata (FG 30-59 ml/min/1,73m2)
Pazienti con rischio molto alto	- risk score ≥10% - Pazienti con malattia coronarica (CHD), stroke ischemico, arteriopatie periferiche (PAD), pregresso infarto, bypass aorto-coronarico - Pazienti diabetici con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d'organo (come la microalbuminuria) - Pazienti con IRC grave (FG 15-29 ml/min/1,73m2)

Una volta stratificato il rischio possiamo calcolare il target terapeutico del TT LDL Colesterolo secondo tale tabella:

Livello di Rischio	TT LDL Colesterolo
Pazienti con rischio basso
Pazienti con rischio medio	<130 mg/dl
Pazienti con rischio moderato	<115mg/dl
Pazienti con rischio alto	< o = 100mg/dl
Pazienti con rischio molto alto	< o =  70mg/dl riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL

Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, e dopo aver escluso le cause di dislipidemia familiare o dovute ad altre patologie (ad esempio l'ipotiroidismo oppure patologie HIV correlate) si può valutare, a partire dai soggetti con rischio medio, l'inizio della terapia farmacologica secondo il seguente schema:

Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta, seguita per almeno tre mesi °, e ipercolesterolemia poligenica secondo i criteri altrove specificati
CATEGORIE DI RISCHIO (individuazione del livello di rischio come da tabella I)	Target terapeutico Colesterolo LDL in mg/dL	Farmaci prescrivibili a carico del SSN in funzione del raggiungimento del target scelta
		Farmaco 1° scelta (*)	Farmaco 2° scelta o associazione
Pazienti con rischio medio	Colesterolo LDL <130	Modifica dello stile di vita per almeno 6 mesi	simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina(**)
Pazienti con rischio moderato	Colesterolo LDL <115	simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina (**)
Pazienti con rischio alto	Colesterolo LDL <100	simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina (**)   Preferenzialmente atorvastatina se necessaria riduzione del colesterolo LDL > 50%	Rosuvastatina, Ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)
Pazienti con rischio molto alto	Colesterolo LDL <70 (riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL)	atorvastatina § pravastatina fluvastatina lovastatina simvastatina (**) §   rosuvastatina nei pazienti in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi nei primi 6 mesi di terapia con altre statine	Ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)
PARTICOLARI CATEGORIE DI PAZIENTI
Pazienti in trattamento con statine con HDL basse (<40 mg nei M e 50 nelle F) e/o trigliceridi elevati (> 200mg/dl)		Fibrati ^
(°) La terapia dovrebbe essere intrapresa contemporaneamente alla modifica dello stile di vita nei pazienti a rischio molto alto con livelli di C-LDL >70 mg/dL e in quelli a rischio alto con livelli di C-LDL >100 mg/dL. (*) Per i pazienti con livello di rischio basso (score 0-1%) è indicata solamente la modifica dello stile di vita. (**) Nei pazienti che siano intolleranti alle statine, per il conseguimento del target terapeutico è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia § Nei pazienti con sindromi coronariche acute o in quelli sottoposti a interventi di rivascolarizzazione percutanea è indicata atorvastatina a dosaggio elevato (>40 mg). ^ Il farmaco di prima scelta è il fenofibrato per la maggiore sicurezza di uso nei pazienti in terapia con statine; la combinazione di statine e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato rischio di miopatia.

Scelta  la statina da introdurre in terapia è necessario assicurare la sua ottimizzazione prima di prendere in considerazione la sua sostituzione o la sua associazione.

In seguito, l'impiego di altri medicinali (rosuvastatina, o associazione di statine con ezetimibe) possono essere effettuati solo quando il trattamento con atorvastatina, pravastatina o simvastatina a dosaggio adeguato si sia dimostrato insufficiente al raggiungimento del TT LDL-Colesterolo dopo almeno 6 mesi di terapia.

Per i pazienti con dislipidemia aterogenica (TG>200 mg/dl, HDL<34 mg/dl) e per quelli con ipertrigliceridemia i farmaci di seconda linea da somministrare in associazione sono i fibrati. Tra questi ultimi farmaci l’unico con evidenza di sicurezza di uso nei pazienti in terapia con statine è il Fenofibrato.

I PUFA-N3 sono da considerarsi farmaci di terza linea.

Al fine dell'appropriatezza prescrittiva, che tiene nel dovuto conto soprattutto il migliore trattamento del paziente, sarà essenziale il monitoraggio clinico del paziente al fine di poter documentare il momento e le cause che richiedano la sostituzione della terapia o la terapia di associazione.

È poi infine da sottolineare che l’uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale così come il controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.).

Come può vedersi, quindi, accanto a ciascun target terapeutico, la nota 13 identifica il trattamento di prima scelta per la terapia d’ingresso. L’impiego di farmaci di seconda ed eventualmente terza scelta può essere ammesso solo quando il trattamento di prima linea a dosaggio adeguato e per un congruo periodo di tempo si sia dimostrato insufficiente al raggiungimento della riduzione attesa del colesterolo LDL e/o della riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL o abbia indotto effetti collaterali.
Al fine dell’appropriatezza prescrittiva, che tiene nel dovuto conto soprattutto il migliore trattamento del paziente con l’obiettivo di prevenire gli eventi cardio-vascolari, sarà essenziale il monitoraggio clinico per poter documentare il momento e le cause che richiedano la sostituzione della terapia o la sua associazione con altri farmaci.
Per i pazienti con dislipidemia aterogenica (TG>200 mg/dl, HDL<34 mg/dl) e per quelli con ipertrigliceridemia i farmaci di seconda linea da somministrare in associazione alle statine sono i fibrati. Tra questi, il farmaco di prima scelta è il fenofibrato per la maggiore sicurezza di uso nei pazienti in terapia con statine; la combinazione di statine e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato rischio di miopatia.

La nota 13 ha riconsiderato, su aggiornate basi farmaco-terapeutiche, il ruolo dell’associazione tra ezetimibe e statine; infatti l’ezetimibe è un farmaco che inibisce l’assorbimento del colesterolo e che, utilizzato in monoterapia, riduce i livelli di LDL-C dal 15% al 22% dei valori di base.
Mentre il ruolo dell’ezetimibe in monoterapia nei pazienti con elevati livelli di LDL-C è, perciò, molto limitato, l’azione dell’ezetimibe è complementare a quella delle statine; infatti le statine che riducono la biosintesi del colesterolo, tendono ad aumentare il suo assorbimento a livello intestinale; l’ezetimibe che inibisce l’assorbimento intestinale di colesterolo tende ad aumentare la sua biosintesi a livello epatico.
Per questo motivo, l’ezetimibe in associazione a una statina può determinare una ulteriore riduzione di LDL-C (indipendentemente dalla statina utilizzata e dalla sua posologia) del 15%-20%. Quindi, l’associazione tra ezetimibe e statine sia in forma precostituita che estemporanea è utile e rimborsata dal SSN solo nei pazienti nei quali le statine a dose considerata ottimale non consentono di raggiungere il target terapeutico.
Nei pazienti che siano intolleranti alle statine è altresì ammessa, a carico del SSN, la monoterapia con ezetimibe.

La seguente figura presenta l’entità della riduzione del colesterolo LDL ottenibile con le diverse statine ai diversi dosaggi disponibili in commercio.
 

Grafico della riduzione percentuale del colesterolo LDL adattato dal documento del NHS Foundation Trust “Guidelines on statin prescribing in the prevention of cardiovascular disease” (2006).

Dislipidemie familari

Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche plasmatiche e, spesso da una grave e precoce insorgenza di malattie CV.

La nota 13 considera le dislipidemie familiari in base alla moderna classificazione genotipica, basata sull'identificazione delle alterazioni geniche.

Pur riconoscendo la difficoltà diagnostica, che si basa su algoritmi che combinano criteri biochimici, clinici ed anamnestici, è essenziale, per la diagnosi di dislipidemia familiare, escludere preliminarmente tutte le forme di iperlipidemia secondaria o da farmaci.

Tra le dislipidemia familiari che più frequentemente si associano ad un rischio aumentato di cardiopatia ischemia prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti (ADH1, ADH2, ADH3), l'iperlipidemia familiare combinata, la disbetalipoproteinemia e le gravi iperchilomicronemie e ipertrigliceridemie, l'ilpercolesterolemia da difetto della proteina ARH e la sitosterolemia. Tali pazienti sono da considerarsi a rischio alto e pertanto l’obiettivo terapeutico è un valore di LDL-C < 100mg/dl

I farmaci prescrivibili a carico del SSN sono i seguenti:

DISLIPIDEMIA	Farmaci prescrivibili a carico del SSN
	Trattamento di 1° livello	Trattamento di 2° livello	Trattamento di 3° livello
IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE MONOGENICA (FH)	simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina rosuvastatina (**)	ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)	Aggiunta di resine sequestranti gli acidi biliari
IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA	simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina (**)	rosuvastatina PUFA-N3 ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)
DISBETALIPOPROTEINEMIA	simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina(**) fibrati (**)	rosuvastatina ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)	Aggiunta di resine sequestranti gli acidi biliari
IPERCHILOMICRONEMIE e gravi IPERTRIGLICERIDEMIE	Fibrati PUFA N3	Fibrati in associazione a PUFA N3

(**) Nei pazienti che siano intolleranti alle statine, per il conseguimento del target terapeutico è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia.

Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica

Il danno aterosclerotico nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC), a parità di livello dei fattori di rischio, è superiore a quello che si osserva nella popolazione generale; le malattie cardiovascolari sono infatti la principale causa di morte dei pazienti con IRC. Per tale motivo è necessario un controllo particolarmente accurato dei fattori di rischio delle malattie CV, tra cui la dislipidemia.

Le statine sembrano efficaci nella prevenzione di eventi vascolari in pazienti vasculopatici con IRC e sono in grado di ridurre la proteinuria e di rallentare la progressione della malattia renale. Per pazienti adulti con IRC in stadio 3-4 (GFR < 60ml/min, ma non ancora in trattamento sostitutivo della funzione renale), essendo tali pazienti da considerare a rischio molto alto, va considerato un trattamento farmacologico ipocolesterolernizzante, nel caso di insuccesso della correzione dello stile di vita, con l'obiettivo di raggiungere un TT per C-LDL <70 mg/dL (specie in presenza di condizioni che aumentano ulteriormente il rischio, come una storia clinica di eventi cardiovascolari accertati o diabete mellito).

Se i livelli della trigliceridemia sono ≥500 mg/dL, va considerato un trattamento con PUFA n-3.

Nei pazienti con IRC in stadio 5 (GFR <15 ml/min o in trattamento sostitutivo della funzione renale) le evidenze attuali, desunte dai pochi studi di intervento pubblicati, non sono favorevoli al trattamento della dislipidemia.

Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica in stadio 3 e 4

(con filtrato glomerulare compreso tra 15 e 60)

Per pazienti adulti con IRC il trattamento farmacologico delle dislipidemie è indicato, nel caso di insuccesso di dieta e cambiamento di abitudini di vita:

	Farmaci prescrivibili a carico del SSN
· per livelli di Trigliceridi ≥500 mg/dL	PUFA-N3
· per livelli di LDL-C≥ 130 mg/dL	Ia scelta: Simvastatina + ezetimibe IIa scelta: altre statine a minima escrezione renale (*)
(*): vedi linee guida ESC/EAS 2011

Iperlipidemie indotte da farmaci non corrette dalla sola dieta

Un incremento del colesterolo totale e delle frazioni a basso peso molecolare (LDL e VLDL), dei TG e dell'apolipoproteina B sono stati riscontrati nel 60-80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e che ricevono una terapia immunosoppressiva standard, nel 45% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e in una percentuale che arriva fino al 60% nel trapianto di rene.

Numerosi studi effettuati su campioni di popolazione di adeguata numerosità hanno consentito di dimostrare la correlazione tra iperlipidemia e lo sviluppo di aterosclerosi e conseguentemente di malattia cardiovascolare.

Alla luce di questi dati nella pratica clinica l'utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido si è reso indispensabile laddove l'utilizzo di un regime dietetico controllato a basso contenuto di colesterolo e la riduzione di eventuali ulteriori fattori di rischio cardiovascolare modificabili non sia stata sufficiente per mantenere i valori di colesterolemia entro i limiti consigliati e laddove non sia proponibile l’utilizzo di uno schema alternativo di terapia antirigetto.

Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell'introduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), è frequente l'insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell'incidenza di eventi cardiovascolari, sviluppabili anche in giovane età.

La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV positivi è variabile in rapporto al tipo di terapia

antiretrovirale, comunque è del 25% circa per la colesterolemia e oltre il 30% per l'ipertrigliceridemia (indotta in particolare dall'interferone).

Alla luce di questi dati, nella pratica clinica la terapia ipolipemizzante è rimborsata dal SSN, laddove la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare "modificabili" non si riveli sufficiente a mantenere i valori di colesterolemia e trigliceridemia entro i limiti di norma e laddove, per motivi clinici e/o virologici, non sia sostituibile la terapia antiretrovirale in atto.

In questi casi si possono utilizzare statine di 2° livello in eventuale associazione con gli omega 3.

Nei pazienti in trattamento con farmaci anti-retrovirali il trattamento con simvastatina è controindicato.

E' stato dimostrato che gli inibitori dell'aromatasi (anastrazolo, letrozolo ed esemestane) possono aumentare il livello del colesterolo sierico in meno del 7% dei pazienti trattati. Poiché l'anastrazolo a dosi molto elevate è un inibitore del CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C8/9 ed il letrazolo è un modesto inibitore del CYP2C19, se tali inibitori dell'aromatasi sono associati alla rosuvastatina, si può osservare una ridotta attivazione o un ridotto metabolimo della rosuvastatina. Essendo la pravastatina un debole induttore del CYP3A4 riduce i livelli plasmatici dei su citati inibitori dell'aromatasi.

Iperlipidemie indotte da farmaci non corrette dalla sola dieta

	Farmaci prescrivibili a carico del SSN
Farmaci immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi	Statine considerando con la massima attenzione l'interferenza con il trattamento antiretrovirale altamente attivo (HAART). Fibrati nel caso sia predominante l'iperTG. Ezetimibe in monoterapia per i pazienti che non tollerano il trattamento con statine o non possono eseguirlo.

Nota AIFA n. 13 integrale